资深特工伊森·亨特（汤姆·克鲁斯TomCruise饰）也有百密一疏时刻，他在接收最新任务时遭到神秘组织“辛迪加”的暗算落入对方手中。辛迪加是一支由全球各地前特工组成的秘密组织，此前一直被CIA视为空穴来风。在对方成员伊莎·福斯特（丽贝卡·弗格森RebeccaFerguson饰）的帮助下，伊森逃出生天，并及时向威廉•布莱德（杰瑞米·雷纳JeremyRenner饰）汇报了辛迪加确切存在的消息。然而此时布莱德的日子并不好过，他负责的IMF机构因俄罗斯核弹头等事件遭到CIA指控并责令解散。在得知该组织密谋刺杀奥地利总统时，伊森联系上了老搭档班吉·邓恩（西蒙·佩吉SimonPegg饰）展开行动，并于谜样女郎伊莎再度相会。